Transkranieller fokussierter Ultraschall

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 13500 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die akustische Kopplung durch Haare bleibt eine Herausforderung bei der Durchführung transkraniell fokussierter Ultraschallverfahren. Hier haben wir gezeigt, dass dieser Herausforderung durch die Verwendung von Öl als Kopplungsmedium begegnet werden kann, wobei die hohe Affinität des Öls zu Haaren aufgrund ihrer inhärenten Hydrophobie genutzt wird. Wir verglichen die Ergebnisse der fokussierten ultraschallinduzierten Öffnung der Blut-Hirn-Schranke (FUS-BBBO) bei Mäusen unter drei Kopplungsbedingungen: Öl mit Haaren („Öl + Haare“), Ultraschallgel mit Haarrasur („Ultraschallgel + keine Haare“), und Ultraschallgel mit Haaren („Ultraschallgel + Haare“). Die Qualität der Kopplung wurde durch \({\mathrm{T}}_{2}\)-gewichtete Magnetresonanztomographie (MRT) und passive Kavitationsdetektion (PCD) bewertet. Das Ergebnis von FUS-BBBO wurde durch MRT-Kontrastmittelextravasation unter Verwendung einer in vivo \({\mathrm{T}}_{1}\)-gewichteten kontrastmittelverstärkten MRT beurteilt. Es wurde auch durch Ex-vivo-Fluoreszenzbildgebung des Mäusegehirns nach intravenöser Injektion eines Modellarzneimittels, Evans Blue, bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass „Öl + Haare“ durchgängig eine hochwertige akustische Kopplung ohne Einschluss von Luftblasen erzielte. Das FUS-BBBO-Ergebnis unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen „Öl + Haare“ und „Ultraschallgel + keine Haare“. Diese beiden Gruppen wiesen eine deutlich höhere BHS-Öffnung auf als die Gruppe „Ultraschallgel + Haare“. Diese Studie zeigte, dass Öl ein Kopplungsmedium für transkranielle FUS-Eingriffe sein könnte, ohne dass Haare rasiert werden müssen.

Die kürzliche Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die Technik des transkraniellen fokussierten Ultraschalls (tFUS) zur thermischen Ablationsbehandlung von essentiellem Zittern markierte den Beginn einer neuen Ära für schnittfreie Neurointerventionen1. tFUS bietet eine Plattformtechnologie mit potenziellen klinischen Anwendungen über die thermische Ablation2 hinaus. Eine vielversprechende Anwendung bei der Arzneimittelabgabe im Gehirn ist die Verwendung von tFUS niedriger Intensität in Kombination mit Mikrobläschen zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke (FUS-BBBO)3. Die Durchführbarkeit und Sicherheit der FUS-BBBO-Technik wurde bei Patienten mit verschiedenen Hirnerkrankungen, darunter Gliom, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, nachgewiesen4,5,6,7. Trotz des großen Versprechens von tFUS erfordern die meisten berichteten Anwendungen, mit Ausnahme der Ultraschall-Neuromodulation8,9, das Rasieren von Haaren, um eine effiziente und gleichmäßige Abgabe von Ultraschallenergie an das Gehirn zu erreichen4,5,10,11. Das Rasieren der Haare verursacht erhebliche psychologische Auswirkungen auf die Patienten, einschließlich vermindertem Selbstwertgefühl, Unsicherheit und Stress, insbesondere bei weiblichen Patienten12. Dies kann dazu führen, dass die Bereitschaft der Patientinnen zur Teilnahme an tFUS-Studien geringer ist13. Die psychologischen Auswirkungen der Haarentfernung könnten die Attraktivität von tFUS für Patienten und Ärzte verringern und den Umfang zukünftiger klinischer Studien zu tFUS einschränken.

Es wurden nur begrenzte Arbeiten durchgeführt, um die Wirkung von Haaren auf die Ultraschallübertragung zu untersuchen, und alle berichteten Studien wurden ex vivo mit menschlichen Schädelproben durchgeführt. Raymond et al. zeigten, dass gründlich entgaste Haare in einem Wassertank bei Frequenzen unter 1 MHz nur einen Verlust von < 10 % der übertragenen Ultraschallleistung und eine minimale Verzerrung der Strahlform verursachten13. Eames et al. zeigten, dass gründlich entgaste Haare in einem Wassertank nahezu keine Verringerung der transkraniellen Heizeffizienz verursachten, wenn sie bei 220 kHz betrieben wurden, und einen Abzug von 17 % bei 710 kHz, was darauf hindeutet, dass der durch entgaste Haare verursachte Wärmeverlust minimal war14. Diese beiden Studien legten nahe, dass die tFUS-Behandlung ohne Rasur durchgeführt werden könnte, wenn die Haare vollständig entgast wären. Daher erfordern bestehende tFUS-Verfahren häufig das Rasieren der Haare und das anschließende Auftragen von Ultraschallgel, um eine ausreichende akustische Kopplung zu erreichen. Es ist erwähnenswert, dass derzeit mehrere klinische FUS-BBBO-Studien mit einem MRT-gesteuerten FUS-System, ExAblate Neuro (Insightec, Dallas, TX), ohne Rasur der Haare durchgeführt werden. Stattdessen werden die Haare kurz geschnitten und in einem helmförmigen FUS-Wandler, der mit einer Wasserblase gekoppelt ist, entgast. Dies erfordert jedoch einen speziell entwickelten FUS-Wandler mit Entgasungseinheit, der in anderen tFUS-Geräten nicht verfügbar ist. Darüber hinaus waren zum Zeitpunkt der Fertigstellung dieses Manuskripts noch keine veröffentlichten Daten zu dieser akustischen Kopplungsmethode veröffentlicht worden.

Ultraschallgel ist eine wasserbasierte Flüssigkeit mit hoher Viskosität. Ultraschallgel hat im Vergleich zu anderen Kopplungsmaterialien wie Mineralöl einen besseren akustischen Transmissionskoeffizienten und einen niedrigeren Reflexionskoeffizienten und wird häufig als Kopplungsschicht zwischen der Kopfhaut und dem FUS-Wandler verwendet15. An der Haaroberfläche können sich jedoch leicht Luftblasen festsetzen. Diese Luftblasen streuen und reflektieren den übertragenen Ultraschall, wodurch der intrakranielle Ultraschalldruck erheblich verringert und die Druckverteilung am Ziel verzerrt wird. Diese Luftblasen verzerren auch die vom Gehirn ausgesendeten Kavitationssignale der Mikrobläschen und verhindern eine wirksame transkranielle passive Kavitationsüberwachung. Um das Einschließen von Luftblasen an der Haaroberfläche zu minimieren und das Abscheren von Haaren zu verhindern, ist ein besseres Kopplungsmedium erforderlich.

Das Haar ist von Natur aus mit Talg bedeckt, der hauptsächlich aus Lipiden und Wachs besteht, die von Drüsen auf der Kopfhaut produziert werden16. Diese Lipidschicht trägt zur hydrophoben Natur der Haaroberfläche bei. Wenn die hydrophobe Haaroberfläche mit Wasser in Kontakt kommt, kann sich zwischen den Wassermolekülen und der Haaroberfläche eine Sperrschicht bilden17, die die Bildung von Luftblasen ermöglicht. Öl hat als hydrophobe Flüssigkeit eine höhere Affinität zu Haaroberflächen als Wasser, was das Potenzial hat, bei Vorhandensein von Haaren eine akustische Kopplung zu bewirken. Mineralöl wurde früher als akustisches Kopplungsmedium für therapeutische Ultraschallanwendungen verwendet18,19, wurde jedoch nicht für die Kopplung durch Haare verwendet.

Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von Öl als Kopplungsmedium für die tFUS-Behandlung ohne Rasieren der Haare zu bewerten. Um dieses Ziel zu erreichen, verglichen wir die Ergebnisse von FUS-BBBO bei Mäusen unter drei Kopplungsbedingungen: (1) Öl mit Haaren und ohne Ultraschallgel („Öl + Haare“), (2) Ultraschallgel mit Haarrasur („Ultraschallgel“) + keine Haare“) und (3) Ultraschallgel mit Haaren („Ultraschallgel + Haare“). „Öl + Haare“ wurde durch Auftragen von Öl und anschließendem Ultraschallgel durchgeführt. „Ultraschallgel + keine Haare“ wurde nach dem etablierten Verfahren durchgeführt, daher die Positivkontrollgruppe, bei der die Haare rasiert und Ultraschall angewendet wird14. Wir haben die dritte Gruppe als negative Kontrollgruppe hinzugefügt, mit Gegenbedingungen zu „Öl + Haare“, um wasserbasierte und ölbasierte Kopplungslösungen in Gegenwart von Haaren direkt zu vergleichen. Auf die Haare wurde entgastes Wasser aufgetragen und anschließend das Ultraschallgel aufgetragen. Die Qualität der akustischen Kopplung und das FUS-BBBO-Ergebnis wurden zwischen diesen drei Gruppen verglichen.

Alle Tierversuche wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der Washington University in St. Louis gemäß den Richtlinien der National Institutes of Health für Tierforschung überprüft und genehmigt. Die Berichterstattung über diese Studie erfolgt in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien. Insgesamt wurden 15 Mäuse (Schweizer, 6–8 Wochen alt, weiblich, Charles River Laboratory, Wilmington, MA) verwendet. Diese Mäuse wurden zufällig in drei Gruppen eingeteilt, um das Ergebnis von FUS-BBBO unter den drei Kopplungsbedingungen zu vergleichen: „Öl + Haare“ (n = 5), „Ultraschallgel + keine Haare“ (n = 5) und „Ultraschallgel“. + Haare“ (n = 5).

Zur Durchführung des FUS-BBBO-Verfahrens bei Mäusen wurde ein MR-gesteuertes FUS-System (Image Guided Therapy, Pessac, Frankreich) verwendet. Ein schematisches Diagramm des experimentellen Systems ist in Abb. 1A dargestellt. Dieses System wurde in unseren früheren MR-gesteuerten FUS-BBBO-Studien10,20 verwendet. Das System bestand aus einem MRT-kompatiblen FUS-Wandler (Imasonic, Voray-sur-l'Ognon, Frankreich), der aus einem ringförmigen Array mit sieben Elementen mit einer Mittenfrequenz von 1,5 MHz, einer Apertur von 25 mm und einem Krümmungsradius bestand von 20 mm. Das System wurde in einen 9,4-T-Kleintier-MRT-Scanner (Bruker, Billerica, MA, USA) integriert. Der Wandler war mit einem MRT-kompatiblen piezoelektrischen Motor verbunden, wodurch die Position des Wandlers in seitlicher Richtung (entlang der x- und y-Achse, Abb. 1A) mechanisch angepasst werden konnte. Die axiale und laterale Halbwertsbreite des FUS-Wandlers betrug 5,5 mm bzw. 1,2 mm. Der in dieser Studie angegebene Schalldruck wurde um 18 % des Mausschädelinsertionsverlusts korrigiert10,20. Ein in der Mitte des FUS-Wandlers integrierter passiver Kavitationserkennungssensor (PCD) hatte eine Mittenfrequenz von 1,6 MHz und eine −6-dB-Bandbreite von 754 kHz. Die mit dem PCD-Sensor erfassten Signale wurden über das PicoScope (5244B, Pico Technology, Cambridgeshire, UK) erfasst, um Kavitationsereignisse zu überwachen. Der Wandlersatz (FUS-Wandler und PCD) wurde an einen mit entionisiertem und entgastem Wasser gefüllten Wasserballon angeschlossen.

FUS-BBBO-Versuchsaufbau bei Mäusen. (A) Der Versuchsaufbau bestand aus einem 9,4-T-Kleintier-MRT-Scanner und einem kommerziellen FUS-System. (B) Für jede Mäusegruppe wurden unterschiedliche Kopplungsmethoden verwendet: „Öl + Haare“, „Ultraschallgel + keine Haare“ und „Ultraschallgel + Haare“.

Der Wasserballon des Wandlers wurde mit verschiedenen Kopplungsmethoden an den Mauskopf gekoppelt, wie in Abb. 1A und B dargestellt.

Für die Gruppe „Öl + Haare“ wurde zunächst Mineralöl (Walgreen Company, Deerfield, IL) in eine Wägepapierschüssel gegossen und mindestens 5 Minuten gewartet, damit eingeschlossene Blasen, falls vorhanden, schweben und sich aus der Schüssel auflösen konnten Öl. Anschließend wurde ein Teil des Mineralöls in eine Spritze gefüllt. Der Rest wurde zum Einweichen von Wattestäbchen verwendet. Anschließend wurden mit einer Spritze Öltropfen auf den Kopf der Maus aufgetragen und das Öl vorsichtig verteilt und mit in Öl getränkten Wattestäbchen bestrichen. Dann wurden mit einer Spritze 1–2 ml Öl auf die Haare gegeben. Anschließend wurde die Höhe des FUS-Wandlers so eingestellt, dass die Wandlermembran Kontakt mit dem Öl hatte.

Bei der Gruppe „Ultraschallgel + keine Haare“ wurden die Haare mit Nair (Church & Dwight Co., Princeton, NJ, USA) entfernt und die Kopfhaut mit Alkoholtupfern gründlich gereinigt. Anschließend wurde entgastes Ultraschallgel (Aquasonic, Parker Laboratories, Inc., Fairfield, NJ, USA) aufgetragen und der FUS-Wandler so positioniert, dass er mit dem Ultraschallgel gekoppelt wurde.

Bei der Gruppe „Ultraschallgel + Haare“ wurden die Haare zunächst gründlich mit Alkoholtupfern gereinigt. Den Haaren wurde entgastes Wasser zugesetzt und auf die benetzten Haare wurde Ultraschallgel aufgetragen. Anschließend wurde der FUS-Schallkopf mit dem Ultraschallgel gekoppelt.

Nach Abschluss der akustischen Kopplung wurden T2-gewichtete MRT-Scans (TR/TE: 2200/35; Schichtdicke: 0,5 mm; Auflösung in der Ebene: 0,125 mm; Matrixgröße: 256 × 256) durchgeführt, um die relative Position von zu ermitteln den FUS-Wandler zum Gehirn. Das linke Striatum wurde als Zielort des Gehirns (FUS +) und die kontralaterale Seite als nicht beschallte Kontrolle (FUS-) ausgewählt. Der Wandlersatz (FUS-Wandler und PCD) wurde eingeschaltet und während der Beschallung durch jeden FUS-Impuls wurde die akustische Emission von Mikrobläschen vom PCD aufgezeichnet. Die akustischen Parameter wurden in allen drei Gruppen gleich gehalten (0,6 MPa Spitzenunterdruck in situ, 5 Hz Impulswiederholungsfrequenz, 10.000 Zyklen, 3,3 % Arbeitszyklus und 3 Minuten Beschallungsdauer). Dreißig Sekunden nach Beginn der FUS-Beschallung wurden kommerzielle Mikrobläschen (Definity, Lantheus Medical Imaging, North Billerica, MA, USA) in einer Konzentration von \(8\times {10}^{8}\) Blasen/ml intravenös verabreicht ein Gesamtvolumen von 30 µL, gefolgt von einer Kochsalzlösungsspülung. Unmittelbar nach der FUS-Behandlung wurde 4 % Evans-Blau als Modellarzneimittel intravenös verabreicht.

Ähnlich wie in unserer letzten Veröffentlichung10 wurde ein benutzerdefiniertes MATLAB-Skript geschrieben, um die erfassten PCD-Daten für die Bewertung stabiler Kavitationsdosen zu verarbeiten. Kurz gesagt, die PCD-Basisdaten wurden während der ersten 30 s langen Ultraschallbehandlung vor der Mikrobläscheninjektion erfasst. Nach der Injektion der Mikrobläschen wurden PCD-Daten bis zum Ende der Beschallung erfasst. Die stabile Kavitationsdosis wurde mit den folgenden Schritten berechnet: (1) Der Mittelwert des stabilen Kavitationsniveaus (SC) vor der Mikrobläscheninjektion wurde durch Mittelung der vor der Mikrobläscheninjektion beobachteten SC-Niveaus berechnet. Der SC-Pegel wurde im Frequenzbereich durch Summieren der Amplitude bei der zweiten Harmonischen (3,0 MHz) innerhalb einer Bandbreite von ± 0,02 MHz bewertet. (2) Der SC-Wert nach der Mikrobläscheninjektion wurde durch Subtrahieren des Mittelwerts des SC-Werts vor der Mikrobläschen-Injektion von dem zu jedem Zeitpunkt berechneten SC-Wert bestimmt. (3) Die stabile Kavitationsdosis wurde dann durch Summieren der SC-Werte zwischen der Zeit nach der Mikrobläscheninjektion und dem Ende der Beschallung quantifiziert. Diese Schritte gewährleisteten die Berücksichtigung der Schwankungen des SC-Ausgangswerts für einzelne Mäuse.

Ein T2-gewichteter MRT-Scan (TR/TE, 4228/35; Schichtdicke: 0,5 mm; Auflösung in der Ebene: 0,125 mm; Matrixgröße: 256 × 256) wurde an der Oberseite des Mauskopfes durchgeführt, um die Qualität zu bewerten akustische Kopplung. Zur quantitativen Bewertung haben wir die Anzahl der im Kopplungsmedium eingeschlossenen Luftblasen innerhalb einer Region of Interest (ROI) an der Grenzfläche zwischen dem Kopplungsmedium und den Haaren/Hauten der Mäuse berechnet. Die Größe des ROI (40 × 24 Pixel, Pixelbreite 0,125 mm) wurde bei allen Objekten konstant gehalten. Die Position des ROI wurde auf dem hinteren Teil des Grenzflächenbereichs zwischen Haut und Haar-Kopplungsmedium festgelegt, der in den T2-gewichteten MRT-Bildern als grauer Bereich erschien. Die Luftblasen im ROI wurden dann durch Nachbearbeitung mit ImageJ21 extrahiert.

Das FUS-BBBO-Ergebnis wurde in vivo mittels kontrastverstärkter T1-gewichteter MRT und ex vivo mittels Fluoreszenzbildgebung von Hirnschnitten beurteilt.

In vivo wurde ein kontrastmittelverstärkter T1-gewichteter MRT-Scan (TR/TE: 20/5; Schichtdicke: 0,13 mm; Auflösung in der Ebene: 0,13 mm; Matrixgröße: 120 × 240; Flipwinkel: 20°) durchgeführt Bewerten Sie das Ergebnis von FUS-BBBO basierend auf der Extravasation des MRT-Kontrastmittels Gadobenat-Dimeglumin (Gd-BOPTA; MultiHance, Bracco Diagnostics Inc., Monrow Township, NJ) aus dem Blutkreislauf in das Gehirngewebe. Das BBBO-Volumen wurde berechnet, indem das kontrastverstärkte Volumen in den T1-gewichteten Bildern auf der FUS+- und der FUS-Seite mit einem benutzerdefinierten MATLAB-Skript verglichen wurde, das in unseren früheren Veröffentlichungen beschrieben wurde10,20,22. Kurz gesagt wurde das kontrastverstärkte Volumen für jede Maus aus der Summe der Voxel auf der FUS+-Seite mit einer Intensität über dem Mittelwert plus dem Dreifachen der Standardabweichung der FUS-Seite für jede einzelne Scanschicht berechnet.

Alle Mäuse wurden etwa 30 Minuten nach der FUS-Beschallung durch transkardiale Perfusion mit 30 ml 1 × PBS für 5 Minuten unter verdampfter Isofluran-Anästhesie getötet. Die Gehirne wurden geerntet und mindestens 24 Stunden lang in 4 % Paraformaldehyd fixiert. Die Gehirne wurden dann mit einer Gehirnmatrix (RBM-4000C, ASI Instruments Inc., MI, USA) quer in 1-mm-Scheiben geschnitten und mit dem Pearl Trilogy Image System (LI-COR, Lincoln, NE, USA) abgebildet. Das Ergebnis der Lieferung von Evans Blue wurde mithilfe der integrierten Software des Systems (Image Studio Lite, LI-COR, Lincoln, NE, USA) quantifiziert. Die Fluoreszenzintensität innerhalb der FUS+-Seite wurde summiert und durch die Summe der Fluoreszenzintensität der kontralateralen Seite des Striatums für jeden einzelnen Hirnschnitt normalisiert.

Statistische Analysen wurden mit GraphPad Prism (Version 9.0, La Jolla, CA, USA) durchgeführt. Unterschiede zwischen mehreren Gruppen wurden mithilfe einer gewöhnlichen einfaktoriellen ANOVA mit gruppenweisen Vergleichen ermittelt. Zur Bestimmung der statistischen Signifikanz wurde ein p-Wert < 0,05 verwendet.

\({\mathrm{T}}_{2}\)-gewichtetes MRT zeigte, dass „Öl + Haare“ und „Ultraschallgel + keine Haare“ eine ähnliche blasenfreie Kopplung erreichten, während dies bei der Gruppe „Ultraschallgel + Haare“ der Fall war im Koppelmedium eingeschlossene Blasen (Abb. 2). Die Quantifizierung der Blasenzahlen innerhalb des ausgewählten ROI ergab, dass es in der Gruppe „Ultraschallgel + Haare“ im Vergleich zu den Gruppen „Öl + Haare“ und „Ultraschallgel + keine Haare“ deutlich mehr Blasen im akustischen Kopplungsmedium gab (p = 0,0022). bzw. 0,0028). Zwischen den Gruppen „Ultraschallgel + keine Haare“ und „Öl + Haare“ wurde kein signifikanter Unterschied in der Blasenzahl festgestellt.

„Oil + Haare“ erreichten eine saubere akustische Ankopplung ohne Blasen. (A) Repräsentative transversale \({\mathrm{T}}_{2}\)-gewichtete MRT-Bilder der Kopfhaut für alle drei Gruppen. In \({\mathrm{T}}_{2}\)-gewichteten Bildern sind für die Gruppe „Ultraschallgel + Haare“ mehr Blasen sichtbar, wie durch schwarze Punkte dargestellt, als für die Gruppe „Öl + Haare“ und „Ultraschall“. Gel + keine Haare“-Gruppen. Der interessierende Bereich (ROI) für die Quantifizierung der Blasenzahlen wird durch das rote Kästchen in jedem Bild hervorgehoben. (B) Quantifizierung der Anzahl der im Kopplungsmedium eingeschlossenen Luftblasen innerhalb des ROI für jede Gruppe von Mäusen. **p < 0,01.

Abbildung 3A zeigt das repräsentative Frequenzspektrum jeder Gruppe des erfassten PCD-Signals. Bei der zweiten harmonischen Frequenz wurde für die Gruppen „Öl + Haare“ und „Ultraschallgel + keine Haare“ eine höhere Spektrumsamplitude beobachtet als für die Gruppe „Ultraschallgel + Haare“. Abbildung 3B zeigt, dass kein signifikanter Unterschied in der stabilen Kavitationsdosis zwischen den Gruppen „Öl + Haare“ und „Ultraschallgel + keine Haare“ beobachtet wurde. Die stabile Kavitationsdosis für die Gruppe „Öl + Haare“ war signifikant höher als die für die Gruppe „Ultraschallgel + Haare“ (p = 0,0428).

„Öl + Haare“ erreichte eine stabile Kavitationsdosis, die mit der des herkömmlichen „Ultraschallgels + Haare“ vergleichbar ist. (A) Repräsentative einzelgepulste PCD-Spektralsignale für „Öl + Haare“, „Ultraschallgel + keine Haare“ und „Ultraschallgel + Haare“ für eine Maus. Das Signal der zweiten Harmonischen, das als Marker für stabile Kavitation diente, ist in jedem Diagramm durch einen Pfeil gekennzeichnet. (B) Quantifizierung der stabilen Kavitationsdosen für die drei Gruppen. Ein signifikanter Unterschied wurde zwischen den Gruppen „Öl + Haare“ und „Ultraschallgel + Haare“ beobachtet (p = 0,0428). Die für die in A dargestellten repräsentativen Probanden berechneten Daten werden mit der entsprechenden Farbe hervorgehoben (braun für „Öl + Haare“, grün für „Ultraschallgel + keine Haare“ und lila für „Ultraschallgel + Haare“). *p < 0,05.

Bei fünf von fünf Mäusen in der Gruppe „Öl + Haare“ und der Gruppe „Ultraschallgel + keine Haare“ wurde eine erfolgreiche BHS-Öffnung erreicht (Abb. 4A). Drei von fünf Mäusen in der Gruppe „Ultraschallgel + Haare“ wiesen ebenfalls eine geringe Öffnung der BHS auf. Das kontrastverstärkte Volumen, gemessen anhand einer kontrastverstärkten MRT, unterschied sich nicht signifikant zwischen der Gruppe „Öl + Haare“ (15,1 ± 1,4 mm3) und der Gruppe „Ultraschallgel + keine Haare“ (14,6 ± 2,4 mm3). Beide Gruppen erzielten signifikant höhere Kontrastverstärkungsvolumina als die Gruppe „Ultraschallgel + Haare“ (p = 0,0002 bzw. p = 0,0002) (Abb. 4B).

„Öl + Haare“ erreichte ein vergleichbares BBBO-Volumen wie das herkömmliche „Ultraschallgel + Haare“. (A) Repräsentative kontrastverstärkte \({\mathrm{T}}_{1}\)-gewichtete MRT-Bilder für „Öl + Haare“, „Ultraschallgel + keine Haare“ und „Ultraschallgel + Haare“. (B) Das kontrastmittelverstärkte Volumen wurde zwischen diesen drei Gruppen verglichen. Die kontrastverstärkten Volumina der Gruppe „Öl + Haare“ (p = 0,0002) und der Gruppe „Ultraschallgel + keine Haare“ (p = 0,0002) waren signifikant höher als die der Gruppe „Ultraschallgel + Haare“. ***p < 0,001.

Konsistent unterschied sich die Evans-Blau-Intensität nicht signifikant zwischen der Gruppe „Öl + Haare“ und der Gruppe „Ultraschallgel + keine Haare“. Beide Gruppen hatten eine signifikant höhere Evans-Blau-Abgabe als die „Ultraschallgel + Haare“-Gruppe (p = 0,0043 bzw. p = 0,0035) (Abb. 5B).

„Öl + Haare“ erreichte eine vergleichbare Wirkstoffabgabe wie das herkömmliche „Ultraschallgel + Haare“. (A) Ex-vivo-Fluoreszenzbilder der Evans-Blau-Abgabe in allen fünf Mausgehirnen in den drei Gruppen. (B) Quantifizierung der Evans-Blau-Fluoreszenzintensität für die drei Gruppen. Die Fluoreszenzintensität war für die Gruppen „Öl + Haare“ (p = 0,0043) und „Ultraschallgel + keine Haare“ (p = 0,0035) signifikant höher als für die Gruppe „Ultraschallgel + Haare“. **p< 0,01.

Diese Studie stellte eine praktische Lösung für die akustische Kopplung vor, ohne Haare zu rasieren. Als Kopplungsmedium wurde Öl anstelle von Ultraschallgel auf Wasserbasis verwendet. Das FUS-BBBO-Ergebnis, bei dem das Öl als Kopplungsmedium verwendet wurde, ohne dass die Haare rasiert wurden, unterschied sich nicht wesentlich von dem, das mit dem herkömmlichen Ansatz erzielt wurde, bei dem die Haare rasiert und anschließend das Ultraschallgel aufgetragen werden musste. Diese Studie zeigte zum ersten Mal, dass FUS-BBBO in vivo ohne Rasieren oder Kürzen der Haare durchgeführt werden kann.

Die hydrophobe Natur des Öls ist gegenüber herkömmlichen Ultraschallgelen auf Wasserbasis für die akustische Kopplung bei Vorhandensein von Haaren von Vorteil. Drüsen auf der Kopfhaut von Tieren und Menschen scheiden auf natürliche Weise Talg aus, eine Mischung aus Lipiden und Wachs, die eine hydrophobe Oberfläche auf den Haaren bildet. Diese Oberfläche behindert die Bindung zwischen Wassermolekülen und Haarkutikula, was es für Wasser und wasserbasiertes Gel schwierig macht, den Raum zwischen verschiedenen Schichten der Haarkutikula zu füllen, und trägt letztendlich dazu bei, dass beim Auftragen des Ultraschallgels Luftblasen eingeschlossen werden17. Bei Mäusen, die mit Ultraschallgel auf den Haaren behandelt wurden, wurden in den T2-gewichteten Bildern (Abb. 2) mehr kleine Blasen beobachtet als bei Mäusen, die mit Öl auf den Haaren behandelt wurden. Darüber hinaus kann das Öl bequem auf den Patienten aufgetragen werden, ohne dass es zu Hautirritationen kommt. Nach Abschluss des Eingriffs kann es leicht mit Shampoo oder Reinigungsmittel gereinigt werden, was es zu einer hervorragenden Lösung für breite Anwendungen bei tFUS-Therapien macht. Es ist erwähnenswert, dass wir in dieser Studie Mineralöl verwendet haben, da es weit verbreitet ist. Dennoch gehen wir davon aus, dass eine breite Palette von Lösungen auf Öl- und Lipidbasis verwendet werden kann, um ähnliche Ergebnisse zu erzielen, wie in dieser Studie gezeigt.

Die Kopplungsmethode „Öl + Haare“ ist einfach umzusetzen und genauso effektiv wie die herkömmliche Methode „Ultraschallgel + keine Haare“. Die Kavitationsüberwachung durch PCD (Abb. 3), die Quantifizierung des BBBO-Volumens durch kontrastmittelverstärkte In-vivo-MRT (Abb. 4) und die Bewertung der Wirksamkeit der Arzneimittelabgabe durch Ex-vivo-Fluoreszenzbildgebung (Abb. 5) ergaben keinen signifikanten Unterschied zwischen „Öl + Haare“. “ und das herkömmliche „Ultraschallgel + keine Haare“. Dieser Befund legt nahe, dass die derzeitige Kopplungsmethode durch Öl ersetzt werden kann, ohne das BBBO-Ergebnis zu beeinträchtigen.

Obwohl wir mit Haaren, die Öl als Kopplungsmedium verwendeten, zufriedenstellende FUS-BBBO-Ergebnisse erzielten, weist unsere Studie einige Einschränkungen auf. Mäusehaare unterscheiden sich von menschlichen Haaren, wodurch sich Öl viel leichter festsetzen kann. Die Kopfform von Mäusen ist im Vergleich zu Menschen relativ flach. Es ist möglicherweise schwieriger, Öl auf dem menschlichen Kopf zu halten als auf der Maus. Diese Einschränkungen können möglicherweise durch die Verwendung einer viskoseren Öllösung gemildert werden. Zukünftige Studien sind erforderlich, um diesen akustischen Kopplungsansatz für Menschen zu bewerten und zu optimieren. Auch andere hydrophobe Lösungen wie hydrophobes Hydrogel und Erdölgel können in zukünftigen Studien als alternatives Kopplungsmedium für Mineralöl untersucht werden.

Die Verwendung von Öl anstelle von Ultraschallgel als Kopplungsmedium wurde vorgeschlagen, um den dringenden Bedarf an einer praktischen Lösung zur Erzielung einer qualitativ hochwertigen akustischen Kopplung zu decken, ohne Haare zu rasieren. Als alternatives Kopplungsmedium wurde anstelle des wasserbasierten Ultraschallgels Öl verwendet, um die Hydrophobie der Haaroberfläche zu nutzen. Drei Kopplungsmethoden („Öl + Haare“, „Ultraschallgel + keine Haare“ und „Ultraschallgel + Haare“) wurden verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass die direkte Anwendung des Öls auf den Haaren vergleichbare FUS-BBBO-Ergebnisse erzielte wie die herkömmliche Methode, bei der nach dem Rasieren der Haare Ultraschallgel aufgetragen wurde. Diese Proof-of-Concept-Studie legte den Grundstein für die zukünftige Entwicklung von tFUS-Techniken ohne Haare rasieren.

Die in der aktuellen Studie verwendeten und analysierten Datensätze sind beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Chien, C.-Y., . Wissenschaft. Rep. 12, 16147 (2022).

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Diese Forschung wurde durch die National Institutes of Health (NIH) Grants R01EB027223, R01EB030102, R01MH116981, R01CA276174 und R01NS128461 finanziert.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Lu Xu und Yan Gong.

Abteilung für Biomedizintechnik, Washington University in St. Louis, Saint Louis, MO, 63130, USA

Lu Xu, Yan Gong, Chih-Yen Chien, Eric Leuthardt & Hong Chen

Abteilung für Neurochirurgie, Washington University School of Medicine, Saint Louis, MO, 63110, USA

Eric Leuthardt & Hong Chen

Zentrum für Innovation in Neurowissenschaften und Technologie, Washington University School of Medicine, Saint Louis, MO, 63110, USA

Eric Leuthardt

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LX entwickelte die Idee, schrieb das Manuskript und bereitete alle Zahlen vor. LX hat das Experiment entworfen. YG führte das Experiment mit Unterstützung von LXYG durch und LX führte die Analyse von MRT- und Fluoreszenzbildern durch. CYC führte die Analyse von PCD-Signalen durch. EL hat während des Konzeptualisierungsprozesses mitgewirkt. HC leistete in allen Phasen der Studie Unterstützung und Aufsicht. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Korrespondenz mit Hong Chen.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Xu, L., Gong, Y., Chien, CY. et al. Durch transkraniell fokussierten Ultraschall induzierte Öffnung der Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen ohne Rasur der Haare. Sci Rep 13, 13500 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40598-4

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Eingegangen: 08. Februar 2023

Angenommen: 14. August 2023

Veröffentlicht: 19. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40598-4

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